胃腸間質瘤(gastrointestinal stromal tumor, GIST)是一種罕見間葉源性腫瘤，預期發病率約為1-1.5/10萬人口，每年中國約有1.4萬-2.1萬新診斷患者1,2。GIST相比高發的肺癌、胃癌、結直腸癌而言，患者人數少，在國內的醫生和患者知曉率低，受關注程度低。另一方面，目前針對GIST的治療手段有限，標準化診斷的普及性也有很大提升空間。

2018年，國家五部門聯合發布了《第一批罕見病目錄》，共涉及121種疾病病種，這是中國首次官方定義罕見病，也是我國對于少數群體關注和關懷的重大突破。同年，國家藥品監督管理局藥品審評中心(CDE)發布《第一批臨床急需境外新藥名單》，40個臨床急需境外新藥進入該名單。進入罕見病目錄和臨床急需境外新藥名單藥物，在臨床審批方面將可能進入‘綠色通道’，患者也可盡早獲益。

華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院普通外科主任、胃腸外科主任，中華醫學會外科學分會胃腸外科學組委員陶凱雄教授呼吁，“近年來，隨著醫保體系完善與醫療水平進步，我們對GIST罕見病群體給予了更多關注。大部分GIST患者可從以伊馬替尼為代表的靶向藥物中顯著獲益。然而，攜帶PDGFRA外顯子18 D842V這種極為罕見突變的GIST對伊馬替尼等靶向藥物原發耐藥，急需有效療法。如果這類罕見突變的疾病病種能被納入未來的罕見病目錄，那么目前已有明確療效的精準治療將能更早造福患者。”

據悉，《罕見病目錄制定工作程序》建議目錄更新時間原則上不短于2年，2020年可能迎來新一輪罕見病目錄更新。納入目錄的病種應當同時滿足四項條件，分別為：國際國內有證據表明發病率或患病率較低;對患者和家庭危害較大;有明確診斷方法;有治療或干預手段、經濟可負擔，或尚無有效治療或干預手段、但已納入國家科研專項。

PDGFRA外顯子18D842V突變從束手無策到迎來曙光

據陶凱雄教授介紹，GIST可發生于全消化道，最常見的部位是胃和小腸3，中位發病年齡約為60歲4。目前較為普遍認為GIST的發生與KIT或PDGFRA基因的突變有關。在PDGFRA外顯子 18突變中，D842V的位點突變較為少見，約占GIST突變譜的5~6%，在中國每年發病人數約為1,200-1,800。

目前中國獲批的有效治療藥物中，沒有針對PDGFRA外顯子 18 D842V位點精準治療藥物。包括伊馬替尼在內的治療，對這部分患者而言療效極其有限，中位無進展生存期僅約3個月，中位總生存期約12個月左右5。可以說這部分患者一旦患病，面臨著無藥可醫束手無策的絕望境地。如何讓這部分患者受惠于精準治療，是醫學界要攻克的難題。

據陶凱雄教授介紹，在他過往的接診、治療及臨床研究過程中，攜帶PDGFRA外顯子 18 D842V的患者生存狀況和生存質量不甚理想。國內的一項研究表明D842V突變患者完整術后3年無復發生存率僅為51.9%，且D842V突變患者在接受伊馬替尼輔助治療后無復發率并未下降，進展期患者伊馬替尼一線治療獲益率為0%6。因此，目前D842V突變型GIST患者，特別是晚期患者，治療過程中最大的困難是缺乏有效的治療手段。該類型患者一旦患病，往往會陸續嘗試多種治療方案，但通常難以控制腫瘤進展，嚴重影響患者的生存質量，給家庭帶來極大的經濟負擔。據陶凱雄教授介紹，2018年曾接診過一位30余歲的男性GIST患者，完整切除術后病理證實為PDGFRA D842V突變。由于當時暫無對該突變類型GIST的有效靶向藥物，術后未予以輔助治療，囑其定期復查。2019年患者復查發現肝臟轉移，先后嘗試達沙替尼靶向治療及介入栓塞術，但均未能控制腫瘤進展，目前患者已不幸去世。

令人振奮的是，目前針對這類罕見突變，已經有了新的精準靶向治療手段。2020年1月，首款用于治療攜帶PDGFRA 外顯子18突變(包括 PDGFRA D842V)的晚期GIST成人患者的藥物avapritinib在美國獲FDA批準上市。該藥曾被美國FDA授予突破性療法、孤兒藥認定和快速審評藥物，并且被美國NCCN(美國國立綜合癌癥網絡)臨床腫瘤實踐指南最新版作為2A類推薦用藥。“可以說avapritinib使GIST進入精準治療新紀元。” 陶凱雄教授表示，“PDGFRA外顯子 18 D842V突變的患者因此迎來了生機。”

同類首創靶向藥物獲批PDGFRA外顯子18D842V患者亟需用藥

2020年1月，在美國用于申請上市的NAVIGATOR試驗數據中，avapritinib在PDGFRA外顯子18突變患者中總緩解率為86%，中位緩解時間未達到。可以說較目前治療手段，avapritinib療效具有跨時代的意義。

在美國獲批3個月后，中國患者也迎來了好消息，國家藥品監督管理局于2020年4月受理了avapritinib在中國新藥上市申請。目前在中國開展的橋接研究初步數據顯示，avapritinib在中國晚期GIST患者中的安全性及藥代動力學特征數據均與全球研究數據一致，且耐受性良好。

“PDGFRA 外顯子18 D842V突變的GIST患者，在中國屬于極為少數和罕見患者群體。avapritinib目前已證明對這個位點突變患者療效明確，且符合納入罕見病目錄的病種條件。我們呼吁第二批罕見病目錄考慮將胃腸間質瘤PDGFRA外顯子 18 D842V突變病種納入，加快藥物審批，讓患者能從這一精準，高效的藥物中早日受惠。”

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